RESPUESTA DEL HIPOCAMPO A LA INSULINA EN EL MODELO MURINO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 5XFAD EN ESTADIOS TEMPRANOS.

Abstract

La enfermedad del Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia la cual provoca deterioro en las capacidades cognitivas y déficit de memoria desde fases tempranas. Esta caracterizada por depósitos de ovillos neurofibrilares de proteína tau y placas del péptido ß-amiloide (Aß). El hipocampo es una de las zonas cerebrales que se ven afectadas más tempranamente en la EA, además, en él actúa la insulina la cual está implicada en las funciones cognitivas, de comportamiento y sinápticas. La EA se ha relacionado con la resistencia a la insulina en el cerebro ya que esta enfermedad se relaciona con estrés oxidativo, neuroinflamación y muerte celular. Además, se ha visto que en ambas alteraciones se produce la acumulación de los productos finales de la glicación avanzada, lo que promovería la deposición de Aß en placas y de la proteína Tau en ovillos neurofibrilares en cerebro. El objetivo de este estudio fue investigar si se produce resistencia a la insulina en el hipocampo durante la EA en estadios tempranos. Para ello se utilizaron ratones macho 5xFAD modificados genéticamente como modelo murino con EA familiar de 3 y 6 meses y, como controles sanos, los correspondientes animales wild type (WT) sin la enfermedad. Se estudió la estimulación de AKT y GSK3ß en respuesta a la administración de insulina intracerebroventricular, así como la expresión de estas proteínas implicadas en la vía de señalización de la insulina en el hipocampo mediante Western Blot. La respuesta de AKT ante la estimulación con insulina en ratones con EA se vio disminuida en 3 meses de edad. mientras que a los 6 meses de edad la respuesta de AKT, aunque también se vio disminuida, no se mostraron diferencias significativas entre genotipos. Tanto en 3 como en 6 meses de edad la expresión de AKT no se vio afectada. La respuesta de GSK3ß en los ratones de 3 y 6 meses con EA estimulados con insulina se vio disminuida encontrando diferencias significativas en el incremento de fosforilación entre genotipos. En la expresión de GSK3ß no se observaron diferencias significativas. Nuestro estudio demuestra que durante la EA se produce resistencia a la insulina en el hipocampo debido a alteraciones en la activación de su vía de señalización y que estas alteraciones se producen en estadios tempranos de la enfermedad.