SIRT1 Mediates the Antagonism of Wnt/β-Catenin Pathway by Vitamin D in Colon Carcinoma Cells

Abstract

La iniciación y progresión del cáncer resultan de alteraciones genéticas y epigenéticas causadas por interacciones entre factores ambientales y endógenos que conducen a una señalización celular aberrante. Los cánceres colorrectales (CCR) están relacionados con la activación anormal de la vía Wnt/β-catenina, cuya característica principal es la acumulación nuclear de β-catenina acetilada en las células epiteliales del colon. La β-catenina nuclear actúa como coactivador transcripcional, dirigiéndose a genes implicados en la proliferación celular y la invasión. La 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)₂D₃ o calcitriol), la forma activa de la vitamina D, antagoniza la sobreactivación de Wnt/β-catenina al interactuar con su receptor de alta afinidad, el VDR. Aquí revelamos que el VDR unido a 1,25(OH)₂D₃ activa el Regulador Silencioso de la Información Transcripcional, sirtuina 1 (SIRT1), lo que lleva a la desacetilación y exclusión nuclear de la β-catenina, la disminución de sus genes diana pro-tumorigénicos y la inhibición de la proliferación de células de carcinoma de colon humano. Es destacable que la activación ortogonal de SIRT1 imita la exclusión nuclear de la β-catenina, mientras que la inhibición de SIRT1 bloquea los efectos de 1,25(OH)₂D₃. Así, SIRT1 surge como un mediador crucial en la acción protectora de la vitamina D frente al CCR. El bucle de retroalimentación negativa mutua descubierto aquí entre Wnt y SIRT1 representa un importante objetivo sustituto en el tratamiento del CCR. Dado que la localización nuclear de la β-catenina es un factor determinante en el CCR y requiere su acetilación, proporcionamos una base mecanicista para la evidencia epidemiológica que vincula la deficiencia de vitamina D con un aumento del riesgo y mortalidad por cáncer colorrectal. Este trabajo deriva de la financiación obtenida de la Agencia Estatal de Investigación MCIN/AEI/10.13039/501100011033 (PID2019-104867RB-I00; PID2021-127645OA-I00 and PID2022-136729OB-I00); Comunidad de Madrid (PEJ-2021-AI/BMD-22973 and PEJ-2021-TL/BMD-21515; Ayudas Atracción de Talento 2017-T1/BMD-5334 and 2021-5A/BMD-20951; A385-DROPLET Young Researchers R&D Project 2019 CAM-URJC; PRECICOLON-CM, P2022/BMD-7212); Universidad Rey Juan Carlos (ADIPOMELM, Proyecto Puente de Investigación 2020); and Instituto de Salud Carlos III, Fondo Europeo de Desarrollo Regional (CIBER-ONC/CB16/12/00273).