SUSTITUCIÓN BIOISOSTÉRICA COMO HERRAMIENTA PARA EL DISEÑO RACIONAL DE FÁRMACOS DIRIGIDOS AL TRATAMIENTO CONTRA LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)

Abstract

La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la pérdida progresiva de motoneuronas. La microglía activada mantiene una neuroinflamación crónica que impulsa esta progresión, en parte por la activación continuada de la vía JAK-STAT y por el desequilibrio entre las isoformas nuclear y mitocondrial de STAT3. Inhibir selectivamente JAK1 podría restaurar ese equilibrio y reducir la neuroinflamación sin los efectos adversos de bloquear otras isoformas JAK. Abrocitinib y otros inhibidores selectivos disponibles no alcanzan el sistema nervioso central en concentraciones terapéuticas por sus parámetros fisicoquímicos, lo que impide su uso en esta enfermedad. En este trabajo se analizaron qué factores estructurales y fisicoquímicos determinan ese acceso al sistema nervioso central, y se aplicó ese análisis al diseño in silico y al docking molecular de análogos de abrocitinib. Una revisión bibliográfica permitió identificar las regiones modificables de la molécula. Sobre esa base se diseñaron dos análogos que conservan el núcleo de pirrolo[2,3- d]pirimidina. Sus propiedades fisicoquímicas se evaluaron con SwissADME, pkCSM y ADMETlab 3.0. El modo de unión se estudió mediante docking molecular en Maestro sobre la estructura cristalográfica de JAK1 (PDB 6SM8). El compuesto 1 presenta un perfil fisicoquímico más favorable que abrocitinib para su acceso al sistema nervioso central. El compuesto 2 incorpora una ciclopropilcarboxamida en el carbono 2, lo que favorece su afinidad por la diana, reflejado en el GlideScore. Sin embargo, ningún análogo consigue ambas propiedades a la vez, el compuesto 1 no alcanza la afinidad necesaria, y el compuesto 2 aumenta su TPSA y compromete su paso al sistema nervioso central. Por tanto, conciliar ambas propiedades es el principal problema al diseñar este tipo de inhibidores. Aun así, los resultados obtenidos requieren validación experimental, pero constituyen un punto de partida para futuras estrategias de diseño racional.