Navas-Madroñal, MiquelAlmendra-Pegueros, RafaelPuertas-Umbert, LidiaJiménez-Altayó, FrancescJulve, JosepPérez, BelénConsegal-Pérez, MartaKassan, ModarMartínez-González, JoséRodriguez, Cristina2023-12-282023-12-282023-09Navas-Madroñal M, Almendra-Pegueros R, Puertas-Umbert L, Jiménez-Altayó F, Julve J, Pérez B, Consegal-Pérez M, Kassan M, Martínez-González J, Rodriguez C, Galán M. Targeting mitochondrial stress with Szeto-Schiller 31 prevents experimental abdominal aortic aneurysm: Crosstalk with endoplasmic reticulum stress. Br J Pharmacol. 2023 Sep;180(17):2230-2249. doi: 10.1111/bph.160771476-5381https://hdl.handle.net/10115/28071La disfunción e inflamación mitocondrial contribuyen a una gran variedad de enfermedades cardiovasculares. La comunicación nociva de las mitocondrias y el estrés del retículo endoplásmico (RE) desencadenan el estrés oxidativo, que participa en el desarrollo de enfermedades vasculares. Este estudio determinó si la inhibición del estrés mitocondrial reduce el desarrollo de aneurismas en ratones con deficiencia de apolipoproteína E (ApoE-/-) infundida con angiotensina II (Ang II) y su efecto sobre el estrés del RE. El tetrapéptido dirigido a reducir la disfunción mitocondrial, Szeto-Schiller 31 (SS31), mejoró la disfunción mitocondrial y mejoró la expresión de los marcadores de estrés del RE desencadenados por Ang II en ratones ApoE-/-, y especies reactivas de oxígeno (ROS) plasmáticas y vasculares limitadas. niveles. Curiosamente, SS31 mejoró la supervivencia, redujo la incidencia y la gravedad del aneurisma aórtico abdominal (AAA) y el aumento del diámetro aórtico inducido por Ang II según lo evaluado por ecografía, asemejándose a la respuesta desencadenada por los clásicos inhibidores del estrés del RE: ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) y 4-fenilbutirato (PBA). Los inhibidores de SS31 y ER redujeron eficazmente la destrucción y desorganización de la matriz extracelular, el aumento de la expresión de metaloproteinasas y marcadores proinflamatorios y la infiltración de células inmunes inducida por Ang II en la aorta abdominal. Además, la deficiencia de la proteína homóloga C/EBP (CHOP) en ratones ApoE-/- atenuó el aumento mediado por Ang II en el diámetro vascular y la incidencia de AAA, lo que sugiere su contribución a la respuesta favorable inducida por la inhibición del estrés del ER. Nuestros datos demuestran que la inhibición del estrés mitocondrial por SS31 limita la formación de AAA y aumenta la supervivencia a través de una reducción de la remodelación vascular, la inflamación y las ROS, y respaldan que la atenuación del estrés del RE contribuye a la respuesta favorable provocada por SS31.Background and purpose: Mitochondrial dysfunction and inflammation contribute to a myriad of cardiovascular diseases. Deleterious crosstalk of mitochondria and persistent endoplasmic reticulum (ER) stress triggers oxidative stress, which is involved in the development of vascular diseases. This study determined if inhibition of mitochondrial stress reduces aneurysm development in angiotensin II (Ang II)-infused apolipoprotein-E-deficient (ApoE-/- ) mice and its effect on ER stress. Experimental approach: The mitochondria-targeted tetrapeptide, Szeto-Schiller 31 (SS31), ameliorated mitochondrial dysfunction and the enhanced expression of ER stress markers triggered by Ang II in ApoE-/- mice, and limited plasmatic and vascular reactive oxygen species (ROS) levels. Interestingly, SS31 improved survival, reduced the incidence and severity of abdominal aortic aneurysm (AAA), and the Ang II-induced increase in aortic diameter as evaluated by ultrasonography, resembling the response triggered by the classic ER stress inhibitors tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) and 4-phenylbutyrate (PBA). Key results: Disorganization of the extracellular matrix, increased expression of metalloproteinases and pro-inflammatory markers and infiltration of immune cells induced by Ang II in the abdominal aorta were effectively reduced by SS31 and ER inhibitors. Further, C/EBP homologous protein (CHOP) deficiency in ApoE-/- mice attenuated Ang II-mediated increase in vascular diameter and incidence of AAA, suggesting its contribution to the favourable response induced by ER stress inhibition. Conclusions and implications: Our data demonstrate that inhibition of mitochondrial stress by SS31 limits AAA formation and increases survival through a reduction of vascular remodelling, inflammation and ROS, and support that attenuation of ER stress contributes to the favourable response elicited by SS31.engAttribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 Internationalhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/aneurysmageinghypertensionvascular pharmacologytranslational pharmacologyinfo:eu-repo/semantics/article10.1111/bph.16077info:eu-repo/semantics/openAccess