Siegert, Ana MariaGarcía Díaz-Barriga, GerardoEsteve-Codina, AnnaNavas-Madroñal, MiquelGorbenko Del Blanco, DAlbert, JHeath, SGalán, MaríaEgea, Gustavo2023-12-282023-12-282018-10-30https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.10.0290925-4439https://hdl.handle.net/10115/28064El síndrome de Marfan (SMF) es causado por mutaciones en la proteína fibrilina-1 (FBN1) que afecta la integridad de las fibras elásticas del tejido conectivo. El resultado clínico más grave es la formación de aneurismas de la aorta ascendente. Las mutaciones de FBN1 son extremadamente variables y la predicción del fenotipo de la enfermedad y el riesgo aórtico es un desafío según la clasificación de tipo de mutación predominante. Encontrar una mejor correlación entre el tipo de mutación y el desarrollo de la enfermedad es crucial para el tratamiento del paciente. Mediante la secuenciación de ARNm de células de músculo liso vascular cultivadas derivadas de sujetos control y de la túnica media aórtica dilatada y no dilatada de pacientes con MFS, encontramos una mutación FBN1 3'UTR no descrita. Esta mutación se encontró asociada a una clara respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE) en la zona aórtica no dilatada, que fue confirmada por el aumento de la expresión transcripcional de MANF, HSPA5, SEL1L, DDIT3/CHOP y CRELD2, así como por los niveles de expresión de las proteínas de BiP/GRP78, CHOP y sXBP1. Además, la respuesta al estrés del RE se vió confirmada por una disminución en los niveles de fosforilación del regulador de traducción de proteínas elF2α. En conclusión, aquí identificamos una mutación 3'UTR de FBN1 en pacientes con MFS, cuyo mecanismo molecular sugiere la participación de la respuesta al estrés del RE en la formación del aneurisma aórtico. Nuestros resultados enfatizan la importancia de las mutaciones en regiones no codificantes y sus mecanismos moleculares resultantes en el desarrollo de enfermedades del tejido conectivo con impacto en el sistema cardiovascular.Marfan syndrome (MFS) is caused by mutations in the protein fibrillin-1 (FBN1) which affects the integrity of connective tissue elastic fibres. The most severe clinical outcome is the formation of ascending aortic aneurysms. FBN1 mutations are extremely variable and the prediction of disease phenotype and aortic risk is challenging under the prevailing mutation type classification. Finding a better correlation between mutation type and disease development is crucial for patient treatment. By mRNA sequencing of cultured vascular smooth muscle cells derived from control subjects and from the dilated and non-dilated aortic tunica media of MFS patients, we found a scarcely described FBN1 3'UTR mutation. This mutation was accompanied by a clear gene ontological endoplasmic reticulum (ER) stress response in the non-dilated aortic zone, which was confirmed by the increased transcriptional expression of MANF, HSPA5, SEL1L, DDIT3/CHOP and CRELD2 as well as protein expression levels of BiP/GRP78, CHOP and sXBP1. Moreover, the ER stress response was accompanied by a decrease in the phosphorylation levels of the protein translation regulator elF2α. In conclusion, we here identify a 3'UTR mutation of FBN1 in MFS patients, whose molecular mechanism suggest the involvement of the ER stress response in the formation of the aortic aneurysm. Our results emphasise the importance of mutations in non-coding regions and their resulting molecular mechanisms in the development of connective tissue diseases with impact on the cardiovascular system.engMarfanAneurismaAortaEstrés del retículo endoplásmicoinfo:eu-repo/semantics/article10.1016/j.bbadis.2018.10.029info:eu-repo/semantics/openAccess