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INHIBICIÓN DE GALECTINA-1 EN CÁNCER MICROCÍTICO DE PULMÓN: MECANISMO DE ACCIÓN
(Universidad Rey Juan Carlos, 2023-06-23) Nuria Nieto Sanchez
El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) se caracteriza por su agresividad y rápido avance. Representa alrededor del 15% de los cánceres de pulmón y suele ser detectado en etapas avanzadas de la enfermedad, donde la supervivencia global es muy baja. La galectina-1 (Gal-1) es una proteína asociada a la tumorigénesis, con expresión elevada en varios tipos de cáncer. La inhibición de Gal-1 ha mostrado resultados prometedores como terapia antitumoral. El inhibidor específico de esta proteína, OTX008, ha sido evaluado en CPCP mostrando una significativa actividad antitumoral pero su mecanismo de acción aún no ha sido descrito en CPCP. El objetivo de este trabajo es caracterizar molecularmente el efecto de la inhibición de galectina-1 en los tumores desarrollados a partir de un modelo PDX de CPCP y tratado con el inhibidor OTX008. Para ello se analizaron diferentes proteínas mediante Western Blot, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia y la expresión de diferentes genes usando la PCR cuantitativa. Los resultados obtenidos muestran que el inhibidor de Gal-1 es capaz de regular transcripcionalmente la expresión del gen que la codifica, LGALS1. Además, la inhibición de Gal-1 mediante la modulación de marcadores epiteliales, como SNAIL, SLUG, E-Cadherina y ß -catenina, y de marcadores mesenquimales, como Vimentina y ¿-actina del músculo liso (¿ ¿SMA), impide el progreso de la transición epitelio-mesénquima en los tumores tratados con OTX008. Por otro lado, ya que se ha descrito previamente el papel de Gal-1 en la remodelación de la matriz extracelular, se evaluaron los efectos de OTX008 sobre proteínas claves en dicho proceso, como son las metaloproteinasas 2 y 9, en las que se observó una bajada de su expresión en presencia del inhibidor y también de proteínas estructurales como los colágenos 3 y 5, en este caso la inhibición de Gal-1 generó un aumento significativo en la expresión del colágeno 5. Confirmando que la inhibición de galectina-1 contribuye al mantenimiento de la matriz extracelular en CPCP. De este estudio se puede concluir que el inhibidor alostérico OTX008 es eficaz en estudios preclínicos con modelos PDX de CPCP, reduciendo procesos como la transición epitelio-mesénquima y la remodelación de la matriz extracelular, esenciales para la migración e invasión celular. Estos hallazgos sugieren que la inhibición de Galectina-1 podría ser una estrategia terapéutica prometedora para el CPCP tanto en monoterapia como en combinatoria con terapias estándar.