EVALUACIÓN DEL EFECTO DE LA INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DE LA SÍNTESIS DE IL1BETA SOBRE DIFERENTES MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA PROGRESIÓN DE LA EHGNA

Abstract

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) se considera la manifestación hepática del síndrome metabólico y su tasa de incidencia aumenta paralelamente a la obesidad. La EHGNA puede derivar en fibrosis, cirrosis o carcinoma hepatocelular, lo que, unido a la tasa de incidencia, demuestra el grave problema de salud pública que conlleva. La interleucina 1 beta (IL1ß) ha demostrado ser un factor clave en la progresión de esta enfermedad, por lo que se considera una prometedora diana terapéutica para el tratamiento tanto de la EHGNA como de otras patologías inflamatorias crónicas. El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de la inhibición farmacológica de la síntesis de IL1ß mediante el uso de un inhibidor alostérico de la JNK, AIK3aX (AIK), que inhibe de manera selectiva la síntesis de dicha citoquina, diseñado por la compañía Allinky Biopharma®, sobre diferentes mecanismos moleculares involucrados en la progresión de la EHGNA. Para ello, se realizaron experimentos en diferentes sistemas celulares para profundizar en el mecanismo de acción del compuesto. Asimismo, se trataron con AIK o su correspondiente vehículo (VEH)ratones machoalimentados con dieta estándar (CHD) o con dieta alta en grasa (CDAA-HFD) y, posteriormente, se realizaron estudios histopatológicos y moleculares de los hígados. En hepatocitos se observó que el compuesto AIK protege contra la lipotoxicidad inducida por el ácido palmítico (AP) en hepatocitos, inhibiendo la señalización de la JNK inducida por este ácido graso, reduciendo la fosforilación de su sustrato cJUN, y, de manera selectiva, la síntesis de IL1ß. Además, se encontró que el compuesto fue capaz de impedir de manera transitoria la activación de la ruta de señalización del factor de transcripción NF¿B, monitorizada cuantificando la degradación de IKB¿ y la consecuente translocación al núcleo de p65, inducida por el AP en hepatocitos. Asimismo, los resultados del estudio preclínico revelaron que el AIK reduce la progresión de la EHGNA al frenar la progresión de la fibrosis en ratones alimentados con CDAA-HFD, al impedir parcialmente la activación de las células estelares hepáticas. En conjunto, estos datos indican el potencial terapéutico del AIK para combatir la progresión de la EHGNA.