El papel de la glucolipotoxicidad en las complicaciones renales del síndrome metabólico

Abstract

Los individuos con Síndrome Metabólico (SM) tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (ERC) mediante mecanismos que aún no están del todo claros. La obesidad y diabetes inducen efectos glucolipotóxicos en órganos metabólicamente relevantes. Actualmente se está debatiendo sobre el papel de la glucolipotoxicidad en la etiología de la patología renal asociada al SM. Con el objetivo de estudiar el papel de la glucolipotoxicidad en la etiología de la ERC se utilizó el modelo murino POKO (doble knockout para Pparg2 y Leptina); obtenido mediante el cruce del ratón knockout deficiente en PPARg2 (PPARg2KO) con el ratón obeso knockout deficiente en leptina (ob/ob). Previamente se había demostrado que el ratón POKO las 4 semanas de edad presentaba hiperfagia, resistencia a la insulina (RI), hiperglucemia y dislipemia, y fallo pancreático a la edad de 16 semanas. El fenotipado metabólico del modelo POKO permitió estudiar los cambios estructurales y funcionales que ocurrieron a nivel renal. En esta tesis se muestra que el modelo POKO es una modelo murino de daño renal acelerado a causa de los altos niveles de glucosa y lípidos y de la acumulación lipídica. De forma similar a los ratones ob/ob, los ratones POKO exhibieron un aumento en la excreción urinaria de albúmina/creatinina y un aumento de la tensión arterial a las 4 semanas de edad. No obstante, mostraron un aumento significativo en el índice de hipertrofia renal asociado a un aumento en la expresión de la proteína p27Kip1 en comparación con los ratones ob/ob. Además, el riñón del ratón POKO mostró alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico y daño a nivel glomerular. A este nivel se observó un aumento en marcadores de inflamación, como la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y fibrosis, como la proteína relacionada con la parathormona (PTHrP) y el factor de crecimiento transformante ß (TGF-ß) en comparación con los ratones ob/ob. Además a esta edad ya existían indicios de RI al mostrar una falta de respuesta a la fosforilación de Akt tras una estimulación con insulina. A las 12 semanas de edad, el daño renal estaba completamente establecido. Estos datos sugieren que en el ratón POKO, el daño renal se acelera debido a los efectos de la glucolipotoxicidad. En los últimos años, existen evidencias que sugieren que la acumulación renal de lípidos conduce a daño a nivel glomerular, y más concretamente, produce disfunción de los podocitos. El objetivo de la segunda parte de este estudio fue analizar los mecanismos que subyacen en este proceso de lipotoxicidad en podocitos, células claves en el mantenimiento de la integridad de la barrera de filtración glomerular. Con este propósito se cultivaron podocitos condicionales inmortalizados de ratón tratados con diferentes dosis de ácido palmítico (AP) (100, 500 y 750¿M) durante 24h. El tratamiento con AP produjo una acumulación intracelular de gotas lipídicas y alteraciones del metabolismo glucídico y lipídico. Dicha acumulación condujo a una inflamación asociada a un incremento de la interleuquina 6 (IL-6), MCP- 1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-¿). El AP también aumentó la fosforilación en Serina 307 del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y produjo una falta de respuesta a la fosforilación de Akt en presencia de insulina. Además, este AG ácido graso provocó estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico (RE), así como una desestructuración del citoesqueleto de actina. Estos resultados sugieren que el AP produce efectos lipotóxicos en los podocitos que podrían contribuir a la disfunción renal asociada al desarrollo del SM.