Neoadyuvancia en pacientes ancianas diagnosticadas de cáncer de mama. Factores pronósticos y predictivos de toxicidad y respuesta

Abstract

INTRODUCCIÓN: Aproximadamente el 50% de los tumores se diagnostican en la población ≥65 años. Sin embargo, estos pacientes no se incluyen en los ensayos clínicos y se extrapolan resultados de la población adulta, desconociendo la eficacia y tolerancia a los tratamientos. Dado que el cáncer de mama es uno de los más frecuentes en nuestra sociedad y el tratamiento neoadyuvante es cada vez más empleado, mi objetivo es describir las características de una población anciana y analizar si existe algún factor clínico, analítico y/o social que pueda influir en la tasa de respuesta y toxicidad. El estudio es pertinente ante una población anciana creciente en la que disponemos de pocos/ningún dato sobre el tratamiento neoadyuvante. MATERIAL Y MÉTODOS: Se realizó un estudio descriptivo, longitudinal y multicéntrico de 113 pacientes ≥ 65 años diagnosticados de cáncer de mama localmente avanzado en tratamiento neoadyuvante en el Hospital Universitario de Fuenlabrada y Fundación Hospital Alcorcón de Madrid desde 01/enero/ 2005 a 31/enero /2018. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica de ambos centros. Se analizaron variables clínicas, analíticas, histológicas y radiológicas de la población al diagnóstico; al igual que parámetros de toxicidad tras recibir el tratamiento de quimioterapia (QT), dividida en toxicidad hematológica y no hematológica y graduada por la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Se calculó el puntaje en base a las escalas de CRASH y Hurria que predecían toxicidad previa al inicio del tratamiento y se comparó con lo que sucedió en la realidad. La respuesta al tratamiento se evaluó mediante criterios radiológicos de resonancia magnética (RM) e histológicos (clasificación Miller Payne). Se analizó la supervivencia en forma de supervivencia libre de progresión (SLE) mediante el análisis multivariante de Cox en población general, en el subtipo triple negativo (TNBC), con un punto de corte a 3 años y mediante el test de Kaplan Meyer. No se pudo calcular la mediana de supervivencia global (SG) ya que la mitad de los pacientes todavía no habían fallecido. Los test estadísticos χ2, T Student y varianza (en caso de >3 categorías) se usaron para comparar las variables categóricas y cuantitativas. Para todo ello se empleó el programa estadístico SPSS versión 19. RESULTADOS: De los 113 pacientes, 104 (92%) recibieron QT como tratamiento neoadyuvante. El 39.8% presentaba tumores >5 cm y el 61.9% afectación axilar; así mismo el 52.2% expresaba receptores hormonales (HR) con Ki 67>20%. A medida que aumentaba la edad, disminuía el grado histológico y el valor de Ki67 por lo que se usaba más hormonoterapia (HT), una monoterapia o se omitía la cirugía tras la neoadyuvancia. El análisis univariante demuestra que existe una asociación estadísticamente significativa entre edad, número de comorbilidades, estadiaje clínico, subtipo inmunohistoquímico (IHQ), invasión vasculolinfática (IVL) y Ki67. De tal forma que a mayor edad hay más comorbilidades, el estadiaje clínico es superior con un perfil IHQ luminal A, mayor IVL y menor Ki67. En cuanto al esquema de QT, los fármacos más empleados fueron las antraciclinas y taxanos que precisaron en global una reducción de dosis en un 31%, retraso en un 35% y suspensión definitiva en 19.4%; sin embargo, estos eventos no se relacionaron con tener mayor edad. Las variables que se relacionaron con una mayor toxicidad fueron la pérdida de peso, el tipo de tratamiento, valores bajos de neutrófilos al finalizar QT o elevados de LDH (sin claro punto de corte). No se demostró una relación entre la toxicidad y el aumento de edad o número de comorbilidades. Si correlacionamos la toxicidad grado 3-4 con el puntaje obtenido por la escala de CRASH tenemos que del total de pacientes que presentan toxicidad grado 3-4 (n=37), en 24 (64.5%) el puntaje era ≤4. O lo que es lo mismo, el puntaje de 6 fue en 15 (22.8%) para el grupo que no presentó toxicidad y de 13 (35.5%) para el grupo que sí la presentó. Para el score de CRASH el puntaje fue en todas de 1 punto por lo que no pudimos comparar la toxicidad. La tasa de respuestas clínicas (44.2%) fue inferior a mayor edad (p=0,00) sin embargo la respuesta completa histológica (pCR) fue menor que la clínica (24%) y no presentó relación con la edad. La correlación entre respuesta clínica y patológica fue superior para la población luminal B. Entre los factores que se asocian a pCR destaca un valor de Ki67 >20%, grado histológico alto, no presentar una pérdida de peso >10% durante el tratamiento de QT, ausencia de IVL, un valor elevado de hemoglobina basal o un valor bajo de linfocitos tras el primer ciclo; no fueron significativos el grado histológico, la edad, subtipo IHQ tumoral o tipo de tratamiento recibido. No podemos calcular la mediana de supervivencia porque no ha fallecido el 50% de la población, pero para el 75%, la SLE fue de 61 meses. Están vivos sin enfermedad un 83.1% de los tratados con poli QT, disminuyendo al 71.4% en los que reciben 1 citostático (p=0,06). Las variables que permanecieron en el modelo multivariante de Cox y predicen una peor SLE fueron la IVL, afectación ganglionar, cifra de linfocitos tras el primer ciclo bajas así como la suspensión del tratamiento de QT antes de lo previsto. Si el tratamiento citostático ocasionó toxicidad la supervivencia fue mejor, sin embargo, si esta toxicidad conllevó una suspensión definitiva del tratamiento la SLE empeoró. Para el subtipo TNBC se añade como variable de mal pronóstico presentar un ratio de plaquetas/ linfocitos (PLR) > 150. A 3 años, un ratio neutrófilo/ linfocito (NLR) bajo tradujo una mejor SLE (71.6 vs. 0%; p = 0,03). Los factores que predijeron una mejor SLE a 3 años fueron la polifarmacia, el esquema de QT con varios citostáticos y un valor elevado de linfocitos previo al inicio del tratamiento de QT. CONCLUSIONES: Variables clásicas como la edad o número de comorbilidades no han demostrado una relación con la toxicidad, aunque probablemente puedan actuar como factor confusor para toxicidad al emplear en base a ellas esquemas menos tóxicos que no nos permitan demostrar qué pasaría si pautamos esquemas más tóxicos en población de >80 años. Las variables que se relacionaron con una mayor toxicidad incluían el aspecto nutricional como la pérdida de peso, el tipo de tratamiento o parámetros analíticos como el valor de neutrófilos, NLR o LDH. Las escalas de Hurria y CRASH validadas para predecir toxicidad por QT no fueron útiles en nuestra población. La tasa de pCR global fue del 24% y al igual que para toxicidad, no hubo relación con edad y parece que la pérdida de peso, el ratio NLR, o parámetros histológicos como IVL y el grado histológico influyen en pCR, sobre todo en población TNBC. La SLE para el 75% de los pacientes fue de 61 meses. Del mismo modo que para lo previo, se confirma que la presencia de IVL, suspensión definitiva del tratamiento de QT, o afectación ganglionar, predijeron una peor SLE. A 3 años se añaden factores como la polifarmacia o analíticos como un valor elevado de linfocitos previo al inicio del tratamiento de QT. A medida que aumenta la edad, aumentan el número de comorbilidades, tamaño tumoral o afectación ganglionar, mientras que disminuye el valor de Ki67, por ello el subtipo luminal A es el más frecuente. Este estudio no puede establecer relaciones de causalidad ni tampoco extrapolar los resultados a otras poblaciones, pero sí sirve como generador de hipótesis, y en nuestra población parece que los factores que influyen en la toxicidad, respuesta y supervivencia no dependen de la edad, sino a datos incluidos en la valoración geriátrica integral (VGI) y analíticos como son PLR/ NLR. Se necesitan estudios más homogéneos para confirmarlo, pero puede que las decisiones a la hora de elegir el mejor tratamiento deban realizarse en base a estos parámetros y calculadoras que nos ayudaran a predecir mejor el riesgo de recurrencia de cada tumor y a la esperanza de vida por causas no oncológicas.