C-glycosides analogues of the okadaic acid central fragment exert neuroprotection via restoration of PP2A-phosphatase activity: A rational design of potential drugs for Alzheimer’s disease targeting tauopathies

Abstract

La proteína fosfatasa 2A (PP2A) es una importante Ser/Thr fosfatasa que participa en la regulación de múltiples procesos celulares. Esto implica que cualquier actividad deficiente de PP2A es responsable de graves patologías graves. Por ejemplo, una de las principales características histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neurofibrilares, que están compuestos principalmente por formas hiperfosforiladas de la proteína tau. Esta tasa alterada de fosforilación de tau se ha correlacionado con la depresión PP2A en pacientes con EA. Con el objetivo de prevenir la inactivación de PP2A en escenarios de neurodegeneración, nos hemos propuesto diseñar, sintetizar y evaluar nuevos ligandos de PP2A capaces de impidir su inhibición. Para lograr este objetivo, los nuevos ligandos PP2A presentan similitudes estructurales con el fragmento central C19-C27 del conocido inhibidor de PP2A ácido okadaico (AO). De hecho, este fragmento central de OA no ejerce acciones inhibidoras. Así, estos compuestos carecen de motivos estructurales inhibidores de PP2A pero, por contra, compiten con los inhibidores de PP2A, recuperando así la actividad fosfatasa. Demostrando esta hipótesis, la mayoría los compuestos mostraron un buen perfil neuroprotector en modelos de neurodegeneración relacionados con el deterioro de PP2A, destacando el derivado 10, denominado ITH12711, como el más prometedor. Este compuesto (1º) restauró la actividad catalítica de PP2A, medida en un sustrato fosfopéptido por Western blot, (2º) demostró una buena penetración cerebral medida por PAMPA, y (3º) evitó el deterioro de la memoria inducido por LPS en ratones sometidos a la prueba de reconocimiento de objetos. Por lo tanto, los prometedores resultados del compuesto 10 validan nuestra aproximación para diseñar nuevos fármacos activadores de PP2A basados en el fragmento central de OA.