Methods for the epidemiological investigation of vaccine effectiveness in the elderly using largelinked databases

Abstract

La premisa fundamental de esta tesis es la necesidad de usar datos de efectividad vacunal provenientes del análisis de los encuentros entre el sistema de salud rutinario y el paciente durante la práctica médica rutinaria para la toma de decisiones regulatorias. Estos datos tienen obvias ventajas, entre las cuales destaco las siguientes: (1) Abren la posibilidad de usar bases de dato masivas, de decenas de millones de usuarios y miles de millones de contactos con el sistema, como las de Medicare, el seguro de salud de los ancianos de los Estados Unidos, que reembolsa los servicios de salud de cerca del 98% de la población de personas de 65 años y mayores, y asegura además a personas de cualquier edad con invalidez o insuficiencia renal. (2) Disponen de denominadores directamente conocidos y bastante precisos y actualizados: los beneficiarios de cada uno de los servicios reembolsados por Medicare, y de numeradores conocidos también directamente, generalmente exactos. (3) Dada la utilización ya casi generalizada de la entrada directa de datos en la práctica clínica habitual en los Estados Unidos, y las ventajas económicas y de eficiencia que se obtienen con el reembolso rápido de servicios médicos, una importante ventaja es la de obtener datos para el análisis en tiempo ´´casi real´´. (3) Dado que los datos utilizados son producto de la práctica habitual, el costo incrementado de la utilización de estos enormes recursos para la investigación en salud púbica se limita casi únicamente al manejo y envío de datos (ciertamente cuando los datos utilizados son obtenidos a través de acuerdos interinstitucionales entre oficinas del mismo gobierno). Las grandes bases de datos observacionales, que llamaremos datos de la atención de salud en el mundo real (real-world data) se diferencian de los datos derivados de estudios experimentales (como los estudios clínicos controlados utilizados para la aplicación de licencia de nuevos productos) en que, a diferencia de los estudios experimentales, no controlamos implícitamente los sesgos (´´bias´´). Por lo tanto, cuando usamos datos de atención de salud en el mundo real deberemos considerar siempre la posibilidad (o quizás más acertadamente la certitud) de que los resultados así obtenidos no reflejen la asociación real entre la exposición (por ejemplo, a una vacuna) y el evento a estudiar (episodio de la enfermedad supuestamente evitada por esa vacuna), sino que estos resultados sean desviados del ´´resultado verdadero´´ por una variedad de razones, que llamamos sesgos. Ejemplos frecuentes de sesgo en estudios que usan bases de datos como las de Medicare son el subregistro de vacunados (lo cual clasificaría erróneamente a un ´´verdadero vacunado´´ como ´´no vacunado´´ por lo cual el estudio subestimaría la efectividad real de la vacuna al ´´contaminar´´ el grupo de supuestos ´´no vacunados´´ con individuos que habían recibido vacuna sin haber sido detectados por la base de datos como vacunados. Otro ejemplo de sesgo es el caso de que el individuo vacunado, de enfermarse, tenga menor probabilidad de acudir a la consulta al creer que la enfermedad será controlada fácilmente o de que su médico, que lo sabe vacunado y cree que la vacuna es altamente eficaz, lo diagnostique como sufriendo una enfermedad otra que la que se estudia, lo cual sesgaría el estudio al hacer disminuir el número de casos entre los vacunados, desviando el estimado de efectividad hacia hallar una efectividad vacunal mayor que la real. El caso más típico de sesgo por causas no identificadas en la base de datos (´´unmeasured confounders´´) es el del individuo de vida sana que se vacuna más regularmente que otros con menos disciplina en el cuidado de su salud, esto suele ser llamado efecto del vacunado saludable (´´healthy vaccinee effect´´). En este caso, al comparar a los vacunados, entre los cuales estos ´´individuos de vida sana´´ estarían excesivamente representados, aumentaríamos hipotéticamente la estimación de efectividad de la vacuna. Sin embargo, estos ´´individuos de vida sana ´´ tienen, asimismo, tendencia a acudir más al médico cuando están enfermos, lo cual tendría el efecto contrario, disminuir el estimado de efectividad. Estos ejemplos ilustran la complejidad del problema, y evidencian que, frecuentemente, no se puede saber a priori ni siquiera la dirección del presunto sesgo, menos aún su magnitud en una población y tiempo determinados. Ello evidencia la necesidad de que, en estudios que utilicen datos de la atención de salud en el mundo real, se detecten y evalúen a tiempo los posibles sesgos, y se corrijan sus efectos en el diseño y/o en el análisis con metodologías adecuadas a la base de datos que se está usando. Ello mejoraría la validez del estudio y su utilidad para la toma de decisiones regulatorias y de salud pública.