Alteraciones hepáticas durante el envejecimiento en la rata Wistar: efecto de la restricción calórica
Fecha
2012
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Editor
Universidad Rey Juan Carlos
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Resumen
En la actualidad no se han identificado enfermedades hepáticas específicamente
debidas al envejecimiento. No obstante, si se ha observado una mayor prevalencia de
enfermedades y alteraciones hepáticas como esteatosis, fibrosis o cirrosis asociadas con
la edad. Estas alteraciones pueden ser complicaciones o consecuencia de otros procesos
como diabetes, síndrome metabólico o cáncer cuya prevalencia también aumenta con el
envejecimiento. Una de las principales complicaciones en la enfermedad hepática
crónica es el desarrollo de cirrosis. Aunque existen estudios de la progresión del hígado
graso en el alcohólismo y en sujetos obesos, y también a nivel experimental se utilizan
modelos de daño hepático inducidos por agentes tóxicos o infecciosos que se
desarrollan con cuadros patológicos más agudos, aun no existen muchos estudios
prospectivos del desarrollo de hígado graso no alcohólico con la edad.
La enfermedad de hígado graso no-alcohólico (NAFLD) se caracteriza por la
acumulación de grasa en el hígado, hígado graso, y está asociado a alteraciones
metabólicas como la obesidad, resistencia a insulina, diabetes y dislipidemias. NAFLD
también se ha asociado al desarrollo de fibrosis progresiva que puede desembocar en
cirrosis y finalmente en un carcinoma hepatocelular. Según la Organización Mundial de
la Salud se estima que aproximadamente 20 millones de personas padecen cirrosis o
cáncer hepático y que aproximadamente entre 1-2 millones mueren anualmente por fallo
hepático sin que hasta la fecha exista un tratamiento eficaz.
Nuestro grupo ha utilizado desde hace tiempo la rata Wistar como modelo experimental
para investigar el desarrollo de la resistencia a insulina con la edad. Los trabajos
publicados por nuestro grupo y colaboradores sugieren que la resistencia a insulina está
relacionada con los cambios corporales asociados al envejecimiento, siendo el principal
de ellos el aumento de adiposidad visceral. La patología de NAFLD se ha descrito como
un desequilibrio metabólico, asociado al aumento de adiposidad, y desencadenado por
una serie de procesos inflamatorios de bajo grado descritos en el síndrome metabólico.
Nuestros datos de este trabajo indican que en el hígado existe una inflamación crónica
de bajo grado en la rata Wistar con la edad, que está asociada a un aumento de la
acumulación de lípidos con el envejecimiento, aumento el estrés oxidativo, con un
incremento de la expresión de los receptores tipo Toll, TLR, así como de las principales
vías inflamatorias, JNK/AP1 y NF¿B/IKK. A la vez se produce la activación y
reclutamiento a través de quimioquinas, de macrófagos, y células de Kupffer, que contribuyen al mantenimiento de la señal inflamatoria así como a la activación de las
células estrelladas hepáticas, HSCs, con el desarrollo de una leve fibrosis perisinoidal.
La activación de las HSCs en la rata Wistar durante el envejecimiento, queda patente
por el incremento en la expresión de ¿SMA, ¿ actina de músculo liso, la aparición de
citoquinas profibróticas como el TGFß, factor de crecimiento transformante ß, que a su
vez juega un papel clave en el desarrollo de la fibrosis detectada por la aparición de
depósitos de colágeno, todas ellas características relacionadas con NAFLD. Además la
activación de las HSCs está ligada a una disminución de la actividad de las MMPs,
metaloproteasas de matriz, con la consecuente alteración en la degradación de la matriz
extracelular y a un incremento tisular de PAI, inhibidor del activador del plasminógeno,
implicado en el mantenimiento de la señal inflamatoria, lo que unido a los factores
inducidos por la hipoxia amplifican la señal fibrótica, redistribuyendo y activando las
HSCs.
La RC, restricción calórica, moderada a edades tempranas es capaz de revertir estas
alteraciones hepáticas de la rata Wistar, tanto a nivel inflamatorio como a nivel fibrótico
por lo que la intervención dietética se revela como una herramienta útil para la
prevención de estas alteraciones asociadas al envejecimiento.
Descripción
Tesis Doctoral leída en la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid en 2012. Directores de la Tesis: Dra Teresa Fernández Agulló y Dr. Manuel Ros Pérez