El papel de la glucolipotoxicidad en las complicaciones renales del síndrome metabólico
Fecha
2013
Autores
Título de la revista
ISSN de la revista
Título del volumen
Editor
Universidad Rey Juan Carlos
Enlace externo
Resumen
Los individuos con Síndrome Metabólico (SM) tienen un alto riesgo de
desarrollar enfermedad renal crónica (ERC) mediante mecanismos que aún no están
del todo claros. La obesidad y diabetes inducen efectos glucolipotóxicos en órganos
metabólicamente relevantes. Actualmente se está debatiendo sobre el papel de la
glucolipotoxicidad en la etiología de la patología renal asociada al SM. Con el objetivo
de estudiar el papel de la glucolipotoxicidad en la etiología de la ERC se utilizó el
modelo murino POKO (doble knockout para Pparg2 y Leptina); obtenido mediante el
cruce del ratón knockout deficiente en PPARg2 (PPARg2KO) con el ratón obeso
knockout deficiente en leptina (ob/ob). Previamente se había demostrado que el ratón
POKO las 4 semanas de edad presentaba hiperfagia, resistencia a la insulina (RI),
hiperglucemia y dislipemia, y fallo pancreático a la edad de 16 semanas. El fenotipado
metabólico del modelo POKO permitió estudiar los cambios estructurales y funcionales
que ocurrieron a nivel renal. En esta tesis se muestra que el modelo POKO es una
modelo murino de daño renal acelerado a causa de los altos niveles de glucosa y
lípidos y de la acumulación lipídica. De forma similar a los ratones ob/ob, los ratones
POKO exhibieron un aumento en la excreción urinaria de albúmina/creatinina y un
aumento de la tensión arterial a las 4 semanas de edad. No obstante, mostraron un
aumento significativo en el índice de hipertrofia renal asociado a un aumento en la
expresión de la proteína p27Kip1 en comparación con los ratones ob/ob. Además, el
riñón del ratón POKO mostró alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico y daño
a nivel glomerular. A este nivel se observó un aumento en marcadores de inflamación,
como la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y fibrosis, como la proteína
relacionada con la parathormona (PTHrP) y el factor de crecimiento transformante ß
(TGF-ß) en comparación con los ratones ob/ob. Además a esta edad ya existían indicios
de RI al mostrar una falta de respuesta a la fosforilación de Akt tras una estimulación
con insulina. A las 12 semanas de edad, el daño renal estaba completamente
establecido. Estos datos sugieren que en el ratón POKO, el daño renal se acelera
debido a los efectos de la glucolipotoxicidad. En los últimos años, existen evidencias que sugieren que la acumulación renal
de lípidos conduce a daño a nivel glomerular, y más concretamente, produce
disfunción de los podocitos. El objetivo de la segunda parte de este estudio fue
analizar los mecanismos que subyacen en este proceso de lipotoxicidad en podocitos,
células claves en el mantenimiento de la integridad de la barrera de filtración
glomerular. Con este propósito se cultivaron podocitos condicionales inmortalizados
de ratón tratados con diferentes dosis de ácido palmítico (AP) (100, 500 y 750¿M)
durante 24h. El tratamiento con AP produjo una acumulación intracelular de gotas
lipídicas y alteraciones del metabolismo glucídico y lipídico. Dicha acumulación
condujo a una inflamación asociada a un incremento de la interleuquina 6 (IL-6), MCP-
1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-¿). El AP también aumentó la fosforilación en
Serina 307 del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y produjo una falta de
respuesta a la fosforilación de Akt en presencia de insulina. Además, este AG ácido
graso provocó estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico (RE), así como una
desestructuración del citoesqueleto de actina. Estos resultados sugieren que el AP
produce efectos lipotóxicos en los podocitos que podrían contribuir a la disfunción
renal asociada al desarrollo del SM.
Descripción
Tesis Doctoral leída en la Universidad Rey Juan Carlos de Madrid en 2014. Directoras de la Tesis: Gema Medina Gómez y Adriana Izquierdo Lahuerta