Papel de las células microgliales, a través de la vía de señalización de p38¿ mapk, en modelos de dolor neuropático periférico y central

Abstract

Las células microgliales participan de forma directa en los procesos de desarrollo y cronificación del dolor neuropático. En el presente trabajo de investigación se ha llevado a cabo el estudio preclínico de un inhibidor de la enzima p38¿ MAPK clave en los procesos de activación microglial, el UR13870, administrado como agente terapéutico en modelos experimentales de dolor neuropático periférico y central. Para ello se han empleado dos modelos de dolor neuropático, el modelo de contusión medular moderada (T9) y el modelo de lesión del nervio periférico ¿Spared Nerve Injury¿ en rata. El estudio incluye una valoración comportamental de los animales, incluyendo pruebas de valoración nociceptiva frente a estímulos mecánicos y térmicos, pruebas de comportamiento operante adaptadas para la valoración de respuestas relacionadas con el componente afectivo del dolor, y pruebas de valoración de la capacidad motora. Adicionalmente, se han realizado estudios histológicos e inmunohistoquímicos para la determinación de los cambios en la actividad microglial tanto a nivel medular como en el córtex cingular anterior, su relación con cambios en la expresión de receptores glutamatérgicos, y la caracterización de los efectos del fármaco. Los principales resultados obtenidos en el primer estudio muestran que el tratamiento temprano con UR13870 (10 mg/kg p.o.) reduce las respuestas de hiperreflexia mecánica y al frío, y las respuestas de ansiedad asociadas al dolor en la prueba del campo abierto en el modelo de lesión periférica ¿Spared Nerve Injury¿, asociado a una disminución de la activación microglial en las láminas I/II del asta dorsal ipsilateral en la médula espinal. En segundo estudio se ha obtenido que el tratamiento con el inhibidor de p38¿ MAPK, UR13870 intravenoso (1 mg/kg) y oral (10 mg/kg) reduce las respuestas de evitación en la prueba operante del paradigma de escape/evitación de lugar (PEAP), asociado con una disminución de la activación microglial y la modulación de la expresión del receptor de glutamato mGluR5 y la subunidad NR2B del receptor NMDA, a nivel del córtex cingular anterior. En los resultados obtenidos en el presente estudio ha quedado demostrada la importancia de las células microgliales a través de la cascada de señalización de p38¿ MAPK en los procesos asociados a dolor neuropático en el modelo de lesión del sistema nervioso periférico ¿Spared Nerve Injury¿ y en el modelo de lesión de médula espinal por contusión moderada en T9. Concretamente su importancia se fundamenta en la activación de las células microgliales y de la respuesta neuroinflamatoria a nivel medular y a nivel cerebral, en el córtex cingular anterior, área relacionada con las respuestas de tipo afectivo emocional asociadas a dolor neuropático. Como conclusión final de estudio se ha demostrado como el tratamiento con el inhibidor de p38¿ MAPK, UR13870, ha modulado el desarrollo de los síntomas de dolor neuropático en la lesión de nervio periférico ¿Spared Nerve Injury¿ y en la lesión medular, incluyendo síntomas de hiperreflexia a estímulos nocivos mecánicos y de frío, y comportamientos de tipo afectivo como respuestas de evitación en el PEAP y ansiedad en el Campo Abierto. El mecanismo de acción principal es mediante la modulación de la respuesta neuroinflamatoria a través de la inhibición de la activación microglial tanto a nivel medular como en el córtex cingular anterior. De estos resultados se deduce que el fármaco UR13870 puede ser un agente terapéutico de interés para su translación a la clínica para el tratamiento de dolor neuropático asociado a lesiones de nervio periférico o lesión medular.