Complejos de Albúmina con Ácidos Grasos CIS-monoinsaturados Omega-9 para el tratamiento del Dolor Neuropático asociado a la Lesión Medular

Abstract

La disfunción sensitivomotora tras una lesión medular (LM) a menudo se caracteriza por síntomas discapacitantes tales como el dolor neuropático y la parálisis motora, que demandan el desarrollo de tratamientos novedosos. Recientemente, se ha demostrado el papel de los ácidos grasos y sus derivados como moléculas neuromoduladoras de la nocicepción y la actividad motora después de una LM experimental. En esta tesis se muestra el efecto de un ácido graso ¿9, el ácido oleico y una molécula derivada, el ácido 2- hidroxioleico, sobre la nocicepción y los mecanismos de acción medulares a nivel celular y génico tras la LM. Se ha empleado el modelo de contusión medular moderada a nivel T8 en roedores. El efecto del complejo albumina-ácido oleico fue contrastado con el de albúmina-ácido 2-hidroxioleico, ambos administrados por vía intratecal (0.4/80 nanomoles, i.t.). Después del tratamiento farmacológico se han realizado pruebas comportamentales y neurofisiológicas para valorar cambios en la nocicepción y en las pruebas de comportamiento relacionadas con el dolor tras una LM. Además los mecanismos de acción de los ácidos grasos ¿9 han sido estudiados cuantificando los cambios en la actividad microglial, la innervación serotoninérgica, la fosforilización de receptores de glutamato, cambios en la expresión de receptores nucleares y en la expresión génica a nivel medular. En los estudios 1 y 2 se han demostrado que el tratamiento con albúminaácido oleico administrado i.t. cada 3 días, inhibe la actividad refleja nociva y facilita la inhibición descendente de la nocicepción a través de la LM. Además este tratamiento ha aumentado la inervación serotoninérgica, ha reducido la fosforilación del receptor de NMDA NR1, y ha disminuido la reactividad microglial y los receptores PPAR¿ al nivel lumbar a 28 días después de una LM. En el estudio 3, la administración de ácido 2-hidroxioleico por vía oral una vez al día en el modelo de lesión del nervio periférico "Spared Nerve Injury" ha evidenciado una disminución en la reactividad microglial medular a los 7 días, una reducción en la hiperreflexia del miembro inferior ipsilateral a 7 y a 21 días, y una reducción en la ansiedad a 21 días. Finalmente en el estudio 4, el tratamiento i.t. con albúmina-ácido 2-hidroxioleico hasta el día 7 tras la lesión medular, ha revelado una sobreexpresión génica medular de factores de crecimiento y una reducción de factores proinflamatorios. Tanto el ácido oleico como el ácido 2-hidroxioleico con albumina podrían activar varios mecanismos de acción que promueven la normalización de la nocicepción tras una LM, que incluyen una reducción en la inflamación medular y un mayor actividad en el control descendente de la nocicepción. En conjunto, estos estudios avalan la posible traslación clínica de los ácidos grasos ¿9 y moléculas derivadas para realizar cambios en la nocicepción. Futuros estudios deben evaluar el efecto de los ácidos grasos ¿9 sobre el dolor afectivo tras una LM.