Cisplatin cycles treatment sustains cardiovascular and renal damage involving TLR4 and NLRP3 pathways
Zusammenfassung
El cisplatino ha demostrado clínicamente ser efectivo contra diferentes tipos de cáncer, incluyendo sarcomas, cánceres de tejidos blandos, huesos, músculos y sangre. Sin embargo, las toxicidades renales y cardiovasculares son limitaciones importantes en el uso terapéutico de la cisplatina. La inmunoinflamación podría ser un factor clave en la toxicidad inducida por cisplatino. El objetivo del presente estudio fue evaluar la activación de la vía inflamatoria TLR4/NLRP3 como un mecanismo común para la toxicidad del tratamiento con ciclos de cisplatino en el sistema cardiovascular y renal. Se trataron ratas Wistar macho adultas con suero salino, cisplatino 2 mg/kg o cisplatino 3 mg/kg (por vía intraperitoneal una vez por semana, durante cinco semanas experimentales). Después de los tratamientos, se recogieron tejidos plasmáticos, cardíacos, vasculares y renales. Se determinaron los niveles plasmáticos de malondialdehído (MDA) y citoquinas inflamatorias. También se analizaron las expresiones tisulares de TLR4, MyD88, NF-κβ p65, NLRP3 y procaspasa-1. El tratamiento con cisplatino indujo un aumento dependiente de la dosis en los niveles plasmáticos de MDA e IL-18. En el sistema cardiovascular, se observó un aumento en NLRP3 y en la caspasa-1 activada en el tejido cardíaco, y un aumento moderado en TLR4 y MyD88 en la arteria mesentérica. En el riñón, se observó un aumento significativo dependiente de la dosis en las expresiones de TLR4, MyD88, NLRP3 y caspasa 1 activada después de los tratamientos con cisplatino. En conclusión, los ciclos de cisplatino provocan un estado sistémico proinflamatorio de baja intensidad. El riñón fue más sensible que los tejidos cardiovasculares a este estado proinflamatorio. TLR4 y NLRP3 son vías clave involucradas en el daño tisular renal, siendo NLRP3 la vía principal involucrada en la toxicidad cardíaca y la vía TLR4 en la toxicidad de los vasos de resistencia.
Beschreibung
Este estudio experimental demuestra que el tratamiento con cisplatino provoca una inflamación sistémica de baja intensidad, con un aumento temprano en los niveles plasmáticos de IL-18. El estado proinflamatorio producido por la administración de cisplatino conlleva cambios en la expresión de TLR4, MyD88 o NLRP3 en los tejidos cardiovasculares y renales, lo que está relacionado con la toxicidad cardio-renal durante los ciclos de tratamiento con cisplatina. La sensibilidad inflamatoria al daño tisular es mayor en el riñón que en el sistema cardiovascular. Además, en el sistema cardiovascular, los vasos de resistencia son más sensibles que el tejido cardíaco, incluyendo las grandes arterias como la aorta. Las vías TLR4 y NLRP3 son clave en la toxicidad renal, mientras que la vía NLRP3 está implicada en las alteraciones cardíacas y la vía TLR4 en la toxicidad de los vasos de resistencia. Este trabajo es el primero en demostrar la participación del eje TLR4-NLRP3 como un mecanismo común en el daño renal y cardiovascular durante los ciclos de terapia con cisplatino.
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