Caracterización clínica y molecular de un paciente MEB español: Nueva confirmación de la exclusividad de POMGNT1 como causante de la enfermedad

Abstract

La Enfermedad Músculo-Ojo-Cerebro (MEB, MIM 253280) pertenece a un nuevo grupo de distrofias musculares congénitas denominado distroglicanopatías, y caracterizado por fallos en la O-glicosilación del distroglicano (DG), una proteína integral de membrana plasmática altamente glicosilada y compuesta por dos subunidades: a y b-DG. El DG es el componente central del Complejo Glicoproteico de Unión a Distrofina (DGC) en el músculo esquelético y realiza, a través de los residuos glicosilicos del a-DG, la unión entre la laminina de la matriz extracelular y el citoesqueleto de F-actina. En mamíferos la O-manosilación es un proceso post-traducciónal no muy frecuente y que afecta a un número limitado de glicoproteínas de cerebro, sistema nervioso y músculo esquelético, por lo tanto problemas en la O-manosilación generan distrofia muscular y migración neuronal anormal. MEB es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por distrofía muscular congénita con afectación cerebral y ocular, causada por mutaciones en el gen POMGnT1 que codifica la glicosiltransferasa: O-manosa b-1,2-N-acetilglucosaminiltransferasa 1 que cataliza la transferencia de N-acetilglucosamina sobre residuos de O-manosa unidas a grupos OH de serinas o treoninas de glicoproteinas. Describimos el caso de un paciente español con fenotipo característico de MEB. La tinción HE sobre biopsia muscular del paciente revela un patrón distrófico y el estado hipoglicosilado del a-DG se ha evidenciado mediante ensayos de Western-blot e Inmunohistoquímica. El rastreo mutacional del gen POMGnT1 ha detectado dos mutaciones en heterocigosis, una de ellas es nueva, afecta al dominio catalítico de la enzima y genera un codon de parada prematuro dando lugar a una proteína mas corta.